ВВЕДЕНИЕ
Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) – большая группа различных по химическому строению лекарственных средств, объединенных общим механизмом фармакологического действия. Все НПВП блокируют фермент циклооксигеназу (ЦОГ), что приводит к снижению синтеза простагландинов (ПГ) в очаге воспаления или повреждения ткани и реализации обезболивающего, противовоспалительного и жаропонижающего действия.
По селективности в отношении изоформ ЦОГ НПВП подразделяют на селективные, избирательно ингибирующие ЦОГ-2, и неселективные, в терапевтических дозах блокирующие не только ЦОГ-2, но и ЦОГ-1, которая является «конституциональным» ферментом и играет важную роль в поддержании целого ряда жизненно важных функций организма (рис.).
НПВП – одна из наиболее часто используемых групп лекарственных средств как среди рецептурных, так и безрецептурных препаратов. Обратной стороной столь широкого их применения является то, что НПВП входят в число препаратов, чаще других вызывающих нежелательные лекарственные реакции. В первую очередь речь об НПВП-ассоциированном повреждении желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), связанном с ингибированием ЦОГ-1. Известно, что ПГ, образующиеся в физиологических условиях при участии ЦОГ- 1, служат цитопротекторами слизистой оболочки вследствие снижения секреции париетальными клетками желудка соляной кислоты, улучшения кровотока и стимуляции выработки слизи. Также с участием ЦОГ-1 происходит синтез тромбоксана TxA2 в тромбоцитах, обладающего вазоконстриктивными и проагрегантными свойствами [1].
В связи с этим при создании селективных ингибиторов ЦОГ-2, в частности коксибов, ставилась цель синтезировать лекарственные средства, сопоставимые с неселективными НПВП по эффективности и при этом лишенные наиболее частых побочных эффектов, для них характерных [2]. Так, в конце 90-х гг. ХХ столетия появились высокоселективные ингибиторы ЦОГ-2 группы коксибов – целекоксиб, рофекоксиб, парекоксиб, эторикоксиб и др., для каждого из которых было подтверждено значимое снижение риска повреждения ЖКТ по сравнению с неселективными НПВП [3–11].
На основании многообещающих результатов дорегистрационных исследований целекоксиб и рофекоксиб были разрешены к применению, и только за первый год после регистрации объем продаж целекоксиба составил 1,5 млрд, а рофекоксиба – 400 млн долларов США. На фоне столь успешного продвижения препаратов, совершенно неожиданной оказалась информация о повышенном риске потенциально летальных кардиоваскулярных осложнений при приеме рофекоксиба, в результате чего он был изъят из обращения [12–15]. Вскоре после этого в ряде исследований было показано, что применение валдекоксиба и его пролекарства парекоксиба также ассоциировалось с повышенным риском сердечно-сосудистых событий, после чего эти препараты тоже были «дисквалифицированы» [16–18].
Эти события стали причиной крайне настороженного отношения врачей к назначению оставшихся в клинической практике коксибов, однако в настоящее время экспертами признается, что кардиоваскулярные осложнения, такие как дестабилизация артериальной гипертензии, прогрессирование сердечной недостаточности, сосудистый тромбоз, являются для НПВП «класс-специфическими»: они связаны с вмешательством в систему ЦОГ1/ЦОГ2, а вероятность их развития в большей степени зависит от фармакологических свойств и дозы конкретного препарата и индивидуального сердечно-сосудистого риска пациента, чем от селективности в отношении ЦОГ-2 [19–23].
В данной статье обобщены имеющиеся к настоящему времени данные о кардиоваскулярной безопасности высокоселективных ингибиторов ЦОГ-2 группы коксибов.
КОКСИБЫ И АРТЕРИАЛЬНАЯ ГИПЕРТЕНЗИЯ
Коксибы, как и все НПВП, могут вызывать повышение артериального давления (АД) как у пациентов с нормальным АД, так и у больных с артериальной гипертензией (АГ) путем ингибирования синтеза ПГ и воздействия на вазоактивные эндотелиальные факторы [24, 25].
Обсуждается несколько основных механизмов гипертензивного эффекта НПВП: гипернатриемия вследствие снижения клубочковой фильтрации натрия и усиления его проксимальной канальцевой реабсорбции; сужение сосудов за счет подавления сосудорасширяющего эффекта ПГЕ2 и простациклина; усиление высвобождения норадреналина из нервных окончаний и повышение чувствительности сосудистой стенки к его действию; снижение почечного кровотока и клубочковой фильтрации и увеличение секреции эндотелина 1. Возможным механизмом выступает токсическое влияние на ткань почек и АГ как следствие НПВП-индуцированной нефропатии [26, 27].
К настоящему времени опубликованы результаты ряда исследований, в которых изучалось гипертензивное действие коксибов.
В исследовании целекоксиба у больных с семейным аденоматозным полипозом кишечника прием препарата ассоциировался с увеличением риска кардиоваскулярных событий, который при использовании низкой дозы составил 2,6 (95% доверительный интервал (ДИ): 1,1–6,1), а при применении высокой дозы – 3,4 (95% ДИ: 1,5–7,9) [28].
В исследовании у здоровых добровольцев пожилого возраста (60–85 лет) было показано, что и эторикоксиб в дозе 90 мг/сут, и целекоксиб 200 мг/ сут на 14-й день терапии приводили к значимому повышению систолического АД в сравнении с плацебо (p ≤0,05), но при применении эторикоксиба рост АД был примерно в три раза больше, чем при приеме целекоксиба (7,7 против 2,4 мм рт.ст., p <0,03) [29]. В то же время в двух исследованиях у пациентов с остеоартритом и высоким кардиоваскулярным риском мониторинг не выявил значимых изменений АД при приеме целекоксиба дозе 200 мг 1 раз/сут в течение 4 нед или в дозе 100 мг 2 раза/сут в продолжение 4 мес. В этих же исследованиях при использовании препаратов сравнения были получены следующие данные: напроксен в дозе 500 мг 2 раза/сут не оказывал значимого влияния на систолическое АД, тогда как при приеме рофекоксиба 25 мг/сутки или ибупрофена в средней суточной дозе 2031 мг систолическое АД повышалось в среднем на 3,5 мм рт.ст. [30, 31].
Метаанализ 114 исследований препаратов группы коксибов (рофекоксиба, целекоксиба, валдекоксиба, парекоксиба, эторикоксиба и люмиракоксиба) подтверждает гипотезу неоднородности этой группы с точки зрения сердечно-сосудистой безопасности. Выявлены значимые различия в частоте нарушений функции почек, гипертензии и периферических отеков между различными коксибами, при этом данные нежелательные явления наиболее выражены при приеме рофекоксиба, а минимальные риски отмечены при применении целекоксиба [32].
Метаанализ 51 исследования, включавший в том числе все три исследования программы MEDAL, подтвердил разнонаправленные влияния препаратов группы коксибов (целекоксиба, рофекоксиба, эторикоксиба, валдекоксиба или люмиракоксиба) на АД. В частности, гипертензивное действие было установлено для эторикоксиба (ОР 1,52; 95% ДИ: 1,39–1,66; p <0,01), но не целекоксиба (ОР 0,89; 95% ДИ: 0,77–1,01; p=0,22) [33]. По данным программы исследований MEDAL, применение эторикоксиба ассоциировалось с более высокой частотой гипертензии, прекращения участия и более значимым повышением АД, чем прием диклофенака [6, 34]. В связи с этим в ряде стран, в том числе в России, были введены дополнительные изменения в инструкции по медицинскому применению препаратов эторикоксиба, запрещающие применение этого лекарственного средства у пациентов с неконтролируемой АГ, при которой показатели АД стойко превышают 140/90 мм рт.ст. [35, 36]. Такого противопоказания к применению для целекоксиба и диклофенака нет, однако эти препараты рекомендовано использовать у пациентов с АГ с осторожностью [37–40].
Дополнительные механизмы развития гипертензии при применении эторикоксиба до конца не изучены. Имеются данные о том, что он может оказывать негативное действие на функцию эндотелия in vivo, тогда как целекоксиб, напротив, подавляет оксидативный стресс и системное воспаление, расширяет брахиоцефальные артерии. Обсуждается возможная роль ЦОГ-независимых механизмов, связанных с различиями физико-химических свойств препаратов [41–43].
КОКСИБЫ И ХРОНИЧЕСКАЯ СЕРДЕЧНАЯ НЕДОСТАТОЧНОСТЬ
В популяционном исследовании Arfe A. et al. (2016) продемонстрировано, что прием НПВП ассоциировался с умеренным увеличением риска хронической сердечной недостаточности (ХСН). При сравнительном анализе наиболее высокие риски были выявлены для кеторолака (ОР 1,83; 95% ДИ: 1,66–2,02), эторикоксиба (ОР 1,51; 95% ДИ: 1,41–1,62) и индометацина (ОР 1,51; 95% ДИ: 1,33–1,71), низкий риск – для целекоксиба (ОР 0,96; 95% ДИ: 0,90–1,02) [44]. Эти данные подтверждаются в ряде других наблюдательных исследований и исследований модели «случай–контроль», в которых риск госпитализаций по поводу декомпенсации ХСН увеличивался на фоне приема неселективных НПВП и рофекоксиба, но не целекоксиба [45–47].
Однако наиболее актуальными всегда являются результаты рандомизированных клинических исследований (РКИ). В исследовании SUCCESS-1 частота ХСН составила 0,22 эпизода при приеме целекоксиба против 1,0 на 100 пациенто-лет при использовании диклофенака или напроксена [5]. По результатам исследований программы MEDAL, ХСН стала причиной прерывания терапии у 0,1–0,7% больных, получавших эторикоксиб (эффект носил дозозависимый характер), и 0,2%, получавших диклофенак [6].
Возможными механизмами развития и декомпенсации хронической сердечной недостаточности (ХСН) при приеме НПВП считаются задержка воды и натрия, повышение тонуса периферических сосудов, дестабилизация АГ и увеличение постнагрузки на сердце [48, 49].
КОКСИБЫ И МЕРЦАТЕЛЬНАЯ АРИТМИЯ
Мерцательная аритмия (МА) – наиболее частое нарушение ритма при приеме НПВП. Механизм развития этого осложнения связан со способностью НПВП вызывать задержку натрия и калия, сосудистый тромбоз и увеличивать постнагрузку на сердце [26, 50–53].
В популяционном исследовании «случай–контроль», включавшем группу из 32 602 пациентов с МА и контрольную группу из 325 918 здоровых лиц, риск МА у пациентов, принимавших НПВП в течение периода до 60 дней был на 40–70% выше, чем у не принимавших указанные средства. При этом более высокие риски отмечались при приеме селективных НПВП (ОР 1,46; 95% ДИ: 1,33–1,62) в сравнении с неселективными (ОР 1,71; 95% ДИ: 1,56–1,88) [54].
КОКСИБЫ И ТРОМБОЭМБОЛИЧЕСКИЕ ОСЛОЖНЕНИЯ
Коагуляционное равновесие в кровеносных сосудах определяется балансом двух биологически активных веществ – тромбоксана А2, который образуется в тромбоцитах и отвечает за их агрегацию (ЦОГ1-зависимый процесс), и его антагониста простациклина, который вырабатывается эндотелием сосудов (ЦОГ-2-зависимый процесс). Основным механизмом протромботического действия НПВП выступает подавление ЦОГ-2-зависимого синтеза простациклина сосудистым эндотелием. Таким образом, НПВП могут оказывать действие, противоположное эффекту низких доз кислоты ацетилсалициловой кислоты, применяемой для профилактики тромбозов, что может усиливать активацию, агрегацию и адгезию тромбоцитов, повышая риск тромбообразования. Подобный эффект был показан для ибупрофена, индометацина, напроксена, но не выявлен у целекоксиба. Риск развития кардиоваскулярных катастроф может возрастать также вследствие гипертензивного действия НПВП [26, 51, 55–58].
Тромбоэмболические осложнения считаются класс-специфическим осложнением, характерным как для селективных ингибиторов ЦОГ-2, так и для неселективных НПВП. По данным РКИ, острые кардиоваскулярные и цереброваскулярные события развиваются в течение 6–12 мес непрерывного приема высоких доз НПВП у 1–2% больных, около 10% пациентов при этом погибают [59–61]. В исследовании MEDAL при сравнении эторикоксиба и диклофенака частота инфаркта миокарда (ИМ) была одинаковой в обеих группах, а частота ишемического инсульта – 0,48% при приеме эторикоксиба и 0,53% – диклофенака [6].
Наиболее высокий риск сердечно-сосудистых событий имеют больные ишемической болезнью сердца (ИБС), лица, перенесшие ИМ, оперативные вмешательства на сердце и сосудах. Gislason G.H. et al. (2006) была изучена зависимость между приемом НПВП и риском летального исхода у больных, перенесших ИМ, и установлено, что прием НПВП ассоциировался со значимым повышением риска: ОР для целекоксиба составил 2,57 (95% ДИ: 2,15–3,08); диклофенака – 2,40 (95% ДИ: 2,09–2,80), ибупрофена – 1,50 (95% ДИ: 1,36–1,67) [62]. Риск повторных кардиоваскулярных катастроф на фоне приема НПВП был изучен и в исследовании Schjerning Olsen A.M. et al. (2015). В течение 3,5 лет наблюдения риск составил для всех НПВП 1,40 (95% ДИ: 1,30–1,49), для целекоксиба – 1,46 (95% ДИ: 1,13–1,89), для диклофенака – 1,65 (95% ДИ: 1,44–1,90), для ибупрофена – 1,42 (95% ДИ: 1,28–1,57), для напроксена – 0,86 (95% ДИ 0,52–1,36) [63].
Большой интерес представляет исследование, в котором у 8,5 млн человек анализировалось влияние разных НПВП на риск развития ИМ. В результате сложился следующий перечень препаратов в порядке убывания относительного риска: кеторолак индометацин, эторикоксиб, рофекоксиб, диклофенак, фиксированная комбинация диклофенака с мизопростолом, пироксикам, ибупрофен, напроксен, целекоксиб, мелоксикам, нимесулид и кетопрофен. При этом неблагоприятное воздействие указанных препаратов носило дозозависимый характер [64].
Метаанализ 754 РКИ (353 809 пациентов) показал, что кардиоваскулярный риск при применении коксибов был сопоставим с таковым при приеме диклофенака в дозе 150 мг/сут [65]. В метаанализе 31 РКИ (116 429 пациентов) целекоксиб и эторикоксиб были сопоставимы с диклофенаком, что подтверждает метаанализ обсервационных исследований [66, 67]. При прямом сравнении целекоксиба (800 мг/ сут) и диклофенака (150 мг/сут) по 80 конечным точкам получены данные о сопоставимой частоте тромботических событий при их применении [68]. В РКИ PRECISION, участниками которого стали 24 081 пациент с исходно высоким риском осложнений со стороны сердечно-сосудистой системы, целекоксиб в дозе 200 мг/ сут продемонстрировал преимущество в плане кардиоваскулярной безопасности в сравнении с напроксеном (средняя доза – 852 мг/сут) и ибупрофеном (средняя доза – 2045 мг/сут) по общей частоте осложнений и частоте летальных исходов вследствие сердечно-сосудистых событий [69].
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
Осложнения со стороны сердечно-сосудистой системы при использовании НПВП следует рассматривать как свойственные всем препаратам этой лекарственной группы, не связанные с селективностью в отношении ЦОГ-2. В целом, по результатам имеющихся исследований можно сделать вывод о том, что коксибы имеют сопоставимую с неселективными НПВП кардиоваскулярную безопасность при лучшем профиле безопасности со стороны ЖКТ. Целекоксиб в меньшей степени, чем эторикоксиб, способствует дестабилизации АГ и сердечной недостаточности.
Медикаментозная профилактика кардиоваскулярных осложнений НПВП не разработана. Нет данных, полученных в ходе хорошо организованных РКИ, подтверждающих возможность снижения риска ИМ, ишемического инсульта и кардиоваскулярной летальности при комбинации НПВП с низкими дозами кислоты ацетилсалициловой или иными антитромботическими средствами. В случае необходимости назначения НПВП больному, принимающему низкие дозы кислоты ацетилсалициловой кислоты, наиболее целесообразно использовать коксибы [70].
Согласно клиническим рекомендациям по рациональному использованию НПВП, целекоксиб рассматривается как препарат выбора у пациентов с умеренным или высоким сердечно-сосудистым риском, одновременно имеющим умеренный или высокий риск поражения ЖКТ [71].
