ВВЕДЕНИЕ
В последние годы в практической медицине все большее внимание уделяется диагностике и лечению состояний, ассоциированных с метаболическим синдромом (МС), с целью снижения риска неблагоприятных исходов сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ), развития и прогрессирования хронической болезни почек (ХБП). Одним из таких феноменов является гиперурикемия (ГУ), распространенность и выраженность которой зависит от возраста и количества имеющихся компонентов МС у пациентов [1–3]. Согласно исследованиям, наблюдается четкая ассоциация ГУ с гиперинсулинемией и нарушениями углеводного обмена – предиабетом и сахарным диабетом 2-го типа (СД 2) [4]. Установлено, что случайное обнаружение у человека ГУ в 3,7 раза увеличивает вероятность выявления у него нарушений углеводного обмена. С другой стороны, практически у каждого третьего пациента с СД 2 регистрируется ГУ [5, 6].
Существуют данные, описывающие связь ГУ с углеводными нарушениями. Однако до сих не решен вопрос о том, что же в данном случае первично, а что вторично. Тот факт, что ГУ способствует развитию нарушений углеводного обмена, объясняется с позиции патофизиологии, поскольку мочевая кислота (МК) имеет структурное сходство с диабетогенным веществом аллоксаном, применяющимся для индукции экспериментального СД у лабораторных животных [7]. Помимо прямого цитотоксического действия на β-клетки поджелудочной железы, МК способствует повышению резистентности к инсулину путем ингибирования биодоступности оксида азота, снижая тем самым инсулин-стимулированное усвоение глюкозы. В метаанализе Kodama S. et al., исследовавшем влияние ГУ на риск развития СД 2, было показано, что увеличение уровня МК в сыворотке крови на 1 мг/ дл приводило к возрастанию риска развития СД 2 в среднем на 17% [8]. С другой стороны, гиперинсулинемия располагает к развитию ГУ. Достоверное повышение уровня МК при увеличении индекса НОМА (Homeostasis Model Assessment of Insulin Resistance) продемонстрировано в исследовании Abreu E. et al. Такую корреляцию ученые связывают с повышением реабсорбции уратов в проксимальных почечных канальцах при прогрессировании инсулинорезистентности (ИР) [9].
Сочетание ГУ и углеводных нарушений оказывает взаимоотягощающее влияние на формирование и прогрессирование ССЗ и ассоциировано с повышенным риском развития ХБП.
Полагают, что наиболее частой причиной ГУ выступает нарушение экскреции МК из-за дисфункции белков-транспортеров проксимальных канальцев [10]. Угнетение канальцевой секреции уратов отмечается у 68,9% пациентов с СД 2 [5]. МК также может быть непосредственным участником повреждения почечных структур. ГУ признана независимым фактором риска развития ХБП, несмотря на то что ее эффекты в отношении почек продолжают изучаться [11]. Как свидетельствуют результаты исследований, даже незначительная ГУ приводит к микроваскулярным изменениям в афферентной почечной артериоле, вызывая развитие реноваскулярной гипертонии и формированию ХБП [12]. В работе Pizarro M.H. et al. установлена отрицательная корреляция между сывороточным уровнем МК и функцией почек независимо от уровня гликированного гемоглобина или продолжительности СД [13]. Klisic A. et al. обнаружили, что повышение уровня МК на 1 мкмоль/л увеличивает вероятность развития гиперальбуминурии на 1,5% [14]. В японском исследовании Ueno N. et al. получены данные об улучшении почечной функции, повышении скорости клубочковой фильтрации у пациентов с СД 2 и бессимптомной ГУ (МК > 7,0 мг/дл) при приеме различных уратснижающих препаратов (аллопуринола 200–300 мг/ сут., бензбромарона 25–100 мг/ сут., фебуксостата 10–40 мг/ сут.) в течение 52 нед. [15]. Кроме того, лечение уменьшало выраженность микроальбуминурии, но только на ранних стадиях ХБП. Получены доказательства благоприятных эффектов аллопуринола на течение артериальной гипертензии (АГ) и функцию почек [16, 17]. В метаанализе Su X. et al. (16 исследований, n = 1211) продемонстрировано снижение риска развития ССЗ на 60% на фоне уратснижающей терапии по сравнению с плацебо [18].
Имеющиеся на сегодняшний день клинические рекомендации ревматологических ассоциаций (Ассоциации ревматологов России, Европейской антиревматической лиги, Британского общества ревматологии) не предусматривают медикаментозной коррекции бессимптомной ГУ. Уратснижающая терапия рекомендуется пациентам лишь при наличии клинических проявлений подагры, а также в случае бессимптомной гиперурикозурии (экскреция МК > 1100 мг/сут. (6,5 ммоль/сут.), поскольку при такой урикозурии риск нефролитиаза достигает 50% [19, 20]. Отметим, что в рекомендациях Ассоциации ревматологов России не учитывается коморбидный фон пациента. Сегодня многие эксперты склоняются к мнению о необходимости назначения лекарственной терапии ГУ пациентам высокого и очень высокого риска развития ССЗ не только для профилактики манифестных форм патологии, но также с целью снижения риска неблагоприятных исходов ССЗ и замедления прогрессирования ХБП.
В проекте национальных рекомендаций по ревматологии нормальным уровнем МК в сыворотке крови признаны значения < 360 мкмоль/л (6 мг/ дл) у женщин и 420 мкмоль/л (7 мг/дл) у мужчин. Эксперты по АГ определяют уровень МК > 360 мкмоль/л (6 мг/дл) как высокий у пациентов с АГ независимо от пола и лабораторных норм учреждения [21].
В 2022 г. был принят второй консенсус по ведению пациентов с ГУ и высоким сердечно-сосудистым риском, в котором предложен ступенчатый подход к терапии бессимптомной ГУ (табл. 1) [22, 23].
Некоторые исследователи настаивают на снижении порогового значения МК. Например, в итальянском когортном исследовании с участием больных СД из популяции URRAH предложено новое пороговое значение МК для пациентов с СД 2 – 5,6 мг/дл (≈ 334 мкмоль/л). В нем была выявлена большая частота общей смертности (относительный риск (ОР): 1,23; 95% доверительный интервал (ДИ): 1,04–1,47) и кардиоваскулярной смертности (ОР: 1,31; 95% ДИ: 1,03–1,66) среди пациентов свыше указанного порога [24].
Препаратом первой линии для коррекции как симптоматической, так и бессимптомной ГУ служит аллопуринол. Перед его назначением следует убедиться, что ГУ не вызвана приемом таких лекарственных средств, как салицилаты и петлевые диуретики, и по возможности перевести пациента на прием альтернативных препаратов, не влияющих на концентрацию МК в крови. При непереносимости аллопуринола допустимо использование фебуксостата. У коморбидных пациентов наряду с приемом аллопуринола и изменением образа жизни следует рассмотреть прием лекарств, способствующих снижению МК (лозартан, фенофибрат). У пациентов с СД 2 и ГУ предпочтительнее применять сахароснижающие препараты с гипоурикемическим эффектом. Наибольший интерес в этом плане представляют ингибиторы натрий-глюкозного ко-транспортера 2-го типа (иНГЛТ-2), ингибиторы дипептидилпептидазы 4-го типа (иДПП-4) и тиазолидиндионы (ТЗД).
ИНГИБИТОРЫ НАТРИЙ-ГЛЮКОЗНОГО КО-ТРАНСПОРТЕРА 2-ГО ТИПА
Точкой приложения этой группы лекарственных средств являются транспортные белки почечных канальцев GLUT2, ответственные за реабсорбцию глюкозы, но не МК.
Описано несколько возможных механизмов влияния иНГЛТ-2 на уровень МК в крови. Основные транспортеры МК, обеспечивающие ее обратное всасывание в почечных канальцах, – URAT1 и GLUT9. иНГЛТ-2 оказывают опосредованное действие на эти транспортные системы:
- ингибирование натрий-глюкозного ко-транспортера 2-го типа (SGLT-2) приводит к подавлению реабсорбции не только глюкозы, но и хлорида натрия. Избыток ионов хлорида и натрия в просвете проксимальных почечных канальцев ингибирует активность URAТ1, что приводит к снижению обратное всасывание МК;
- GLUT9 ответственен за реабсорбцию как МК, так и глюкозы. При глюкозурии, вызванной иНГЛТ-2, развивается функциональная перегрузка GLUT9b глюкозой, что снижает обратный ток МК;
- ингибирование SGLT-2 вызывает уменьшение накопления глюкозы и, как следствие, пирувата и лактата в клетках почечных канальцев, что способствует снижению реабсорбции МК через URAT-1 (рис. 1) [25–27].
Выраженность урикозурии зависит от глюкозурического эффекта этой группы препаратов. Не случайно у пациентов с некомпенсированным СД и увеличением гликированного гемоглобина отмечается снижение концентрации МК в крови [28].
Первым препаратом из этой группы, который продемонстрировал снижение уровня МК у пациентов с СД 2, был дапаглифлозин [29]. В дальнейшем аналогичное действие было обнаружено у эмпаглифлозина и канаглифлозина [30, 31]. Данные двух метаанализов, включивших результаты 31 и 62 рандомизированных контролируемых исследований, подтвердили снижение МК у пациентов, получавших иНГЛТ-2 в рамках монотерапии или в комбинации с другими сахароснижающими препаратами по сравнению с плацебо или контрольными группами пациентов, принимавших другое лечение СД 2 (табл. 2) [32].
По данным многочисленных исследований, иНГЛТ-2 оказывают нефропротективный эффект, однако по мере прогрессирования ХБП их глюкозурическое действие уменьшается [35]. В связи с этим можно предположить и снижение урикозурического эффекта этой группы препаратов.
В настоящее время в России зарегистрированы следующие иНГЛТ-2: дапаглифлозин, эмпаглифлозин, канаглифлозин, эртуглифлозин, ипраглифлозин, лусеоглифлозин. Согласно алгоритмам специализированной медицинской помощи больным СД 2, препараты этой группы являются приоритетными у пациентов с ХБП и ССЗ. Кроме того, иНГЛТ-2 обладают урикозурическим эффектом, и их применение может рассматриваться для снижения уровня МК, особенно при нарушении ее экскреции с мочой.
ИНГИБИТОРЫ ДИПЕПТИДИЛПЕПТИДАЗЫ 4-ГО ТИПА
Эта группа сахароснижающих препаратов активно используется для лечения СД 2 с 2006 г. За счет ингибирующего действия на фермент ДПП-4, являющийся гепатокином, эти препараты повышают концентрацию глюкагоноподобного пептида-1 в крови, чем и обусловлено снижение глюкозы крови. Установлено, что иДПП -4 могут влиять и на пуриновый обмен. Фермент ДПП-4 способен взаимодействовать и активировать аденозиндезаминазу (АДА), катализирующую реакцию превращения пуринового азотистого основания аденозина в инозин, который в последующем превращается в гипоксантин, ксантин и МК (рис. 2). Ингибирование ДПП-4 приводит к снижению реакций дезаминирования аденозина и подавлению образования субстратов МК [36, 37].
Несмотря на очевидное наличие ингибирующего влияния иДПП-4 на синтез МК, мы не нашли убедительных данных, свидетельствующих о гипоурикемическом действии этой группы препаратов, за исключением линаглиптина. Особенность химической структуры этого препарата, а именно ксантинового каркаса, делает его схожим с МК. Это предполагает возможность конкурентного связывания линаглиптина с ксантиноксидазой – ферментом, катализирующим превращение ксантина в МК. В исследовании Yamagishi S. et al. применение линаглиптина у пациентов с СД 2 и ГУ приводило к достоверно значимому снижению сывороточного уровня МК (с 5,5 ± 1,2 до 5,1 ± 1,2 мг/ дл через 6 мес.) [38]. Таким образом, линаглиптин имеет хорошие перспективы для коррекции гипергликемии у пациентов с СД 2 и ГУ.
По сравнению с иНГЛТ-2, иДПП-4 оказывают менее выраженное действие на ГУ. Так, популяционное 5-летнее исследование, проведенное в Гонконге, с участием 43 201 пациента с СД 2 показало преимущество иНГЛТ-2 над иДПП-4 в подавлении развития подагры [39].
ТИАЗОЛИДИНДИОНЫ
ТЗД – это единственная группа лекарственных средств, непосредственно влияющих на ИР. ИР и гиперинсулинемия снижают экскрецию МК в проксимальных канальцах. Экспериментально доказано, что введение инсулина лабораторным крысам увеличивало экспрессию уратных транспортеров URAT1 и GLUT9a в почечных канальцах, ответственных за реабсорбцию МК [40].
Есть данные, что, активируя ядерные рецепторы PPRγ, обнаруженные во многих органах, в том числе в почечных канальцах, ТЗД снижают частоту приступов подагрического артрита. В исследовании Sheng-Wen N. et al. было выявлено уменьшение заболеваемости подагрой среди пациентов с СД 2, получавших терапию пиоглитазоном [41].
Также предполагается, что активация рецепторов PPRγ способствует ускорению кишечной элиминации МК через транспортер ABCG2 [42, 43].
Установлено, что ИР на уровне почек приводит к чрезмерной ацидификации мочи [44]. В условиях повышенной экскреции МК и пониженной рН мочи возрастает риск уратного нефролитиаза. По мнению некоторых авторов, камни в почках могут рассматриваться как почечное проявление МС [45, 46]. Следует признать, что выраженная урикозурия у пациентов с МС встречается достаточно редко, так как у них преобладает нарушение эффективности выведения МК. Обычно нефролитиаз обусловлен снижением рН мочи [47, 48]. Риск его возрастает у пациентов, принимающих препараты с урикозурическим действием.
Большинство исследований в отношении снижения МК с применением пиоглитазона носит экспериментальный характер. Результаты, полученные в ходе эксперимента на мышах, свидетельствуют о благоприятном действии пиоглитазона на течение нефролитиаза у животных и уменьшение уратных микролитов в почках [49]. Исследователи предполагают, что пиоглитазон повышает чувствительность инсулиновых рецепторов почечных канальцев к инсулину, нормализует секрецию аммония, что приводит к возрастанию рН мочи. Это подтверждают результаты исследования Maalouf N.M. et al. с участием 36 пациентов с МС с идиопатическим нефролитиазом. В нем на фоне терапии пиоглитазоном в дозе 30 мг в течение 24 нед. наблюдалось увеличение рН мочи, экскреции аммония, наряду со снижением индекса НОМА2-IR и концентрации МК в крови по сравнению с плацебо (рис. 3) [50].
Таким образом, пиоглитазон оказывает опосредованное положительное действие на концентрацию МК в крови, а также может снижать риск развития уратного нефролитиаза. Это делает его потенциально привлекательным средством для пациентов с СД 2 с ИР, ГУ и повышенной кислотностью мочи.
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
Выявление и коррекция ГУ у коморбидных пациентов – важная задача, направленная на снижение риска развития манифестных форм ГУ, ССЗ и ХБП. Применение аллопуринола как препарата первой линии нацелено на уменьшение продукции и секреции МК. У пациентов с МС и ГУ следует учитывать плейотропные эффекты сахароснижающей терапии и делать выбор в пользу препаратов с гипоурикемическим действием с учетом актуальных алгоритмов специализированной медицинской помощи больным СД 2. Наибольший гипоурикемический эффект отмечен у иНГЛТ-2, поэтому этой группе препаратов следует отдавать предпочтение у пациентов с ССЗ и/или ХБП и ГУ.
При назначении иНГЛТ-2 необходимо оценивать рН мочи, поскольку эти препараты обладают урикозурическим эффектом. Благоприятно их сочетание с пиоглитазоном при отсутствии противопоказаний к применению этого представителя группы ТЗД. Из иДПП-4 линаглиптин может служить препаратом выбора у пациентов как с манифестной, так и бессимптомной ГУ. Влияние комбинаций описанных групп сахароснижающих препаратов на ГУ представляет большой интерес и должно стать предметом дальнейших исследований.
